Мелани единственный ребёнок актрисы и фотомодели Типпи Хедрен, имеющей шведское, немецкое и норвежское происхождение и старший ребёнок Питера Гриффита, имеющего английское происхождение. Её мать прославилась своими ролями в фильмах Хичкока «Птицы» и «Ма́рни». Родители Мелани развелись, когда ей было 4 года. Её отец вступил в повторный брак, в котором у него родились двое детей: актриса Трейси Гриффит (известная по роли в фильме «Лагерь вечных снов 3») и художник по декорациям Клей Гриффит.

Первой ролью Мелани стал рекламный ролик, в котором она снялась в возрасте 9 месяцев. Имея несколько мелких ролей за спиной, Мелани получает серьёзную роль в фильме Артура Пенна «Ночные ходы» (1975). На съёмках фильма она познакомилась со своим первым мужем Доном Джонсоном.

Из-за наркотиков карьера Гриффит прервалась почти на десять лет. Её возвращение началось благодаря фильму Брайана Де Пальмы «Двойник тела». Этот фильм привел её к звёздной роли в фильме «Дикая штучка». Следующим шагом ко всеобщему признанию стал фильм «Деловая девушка». За эту роль она получила «Золотой глобус» как лучшая комедийная актриса и была номинирована на премию «Оскар». Ещё один фильм, «Двое — это слишком» (1995) сыграл важную роль в её личной жизни: на съёмках она познакомилась с Антонио Бандерасом, за которого впоследствии вышла замуж.

Снимается Гриффит и в телевизионных проектах. В 1999 году компания кабельного телевидения HBO пригласила её на роль в телефильме «Проект 281», за которую позднее она получила приз «Эмми» в номинации «Лучшая актриса второго плана». Также Мелани принимала участие и в других телепроектах.

В 2003 году Гриффит решила попробовать себя в новом качестве. Она дебютировала в мюзикле «Чикаго» в роли Рокси. Интересно, что в этот же момент Антонио Бандерас играл в другом мюзикле — «Девять», причём его театр находился буквально через дорогу. Несмотря на то, что Гриффит только недавно начала петь и танцевать, она получила колонку театрального критика в «Нью-Йорк Таймс» и, как следствие, внимание зрителей

Личная жизнь
Гриффит была замужем четыре раза. Недолго её мужем был Дон Джонсон в 1976 году. После она вышла замуж за Стивена Бауэра в 1980 году, и в 1987 году рассталась с ним. В 1989 году она повторно вступила в брак с Джонсоном и через семь лет, в 1996 году, они вновь развелись. Мелани Гриффит бросила Дона Джонсона ради Антонио Бандераса, за которого вышла замуж в том же году. 4 декабря 2015 года Гриффит развелась с Бандерасом.

Мелани родила троих детей от всех трёх мужей: Александр Гриффит Бауэр (род. в 1985 г.); Дакота Майи Джонсон (род. в 1989 г.) и Стелла дель Кармен Бандерас Гриффит (род. в 1996 г.). Дакота пошла по стопам своей матери и в 2006 году стала Мисс «Золотой глобус» на церемонии кинофестиваля «Золотой глобус» (Мелани Гриффит была Мисс «Золотой глобус» в 1975 году).